Антимикробная резистентность: антибиотики сомнительного качества и их сверхпотребление как основные драйверы проблемы (обзор медицинской периодики)
совершенствовать
КАЧЕСТВО ЖИЗНИ
Антимикробная резистентность: антибиотики сомнительного качества и их сверхпотребление как основные драйверы проблемы (обзор медицинской периодики)
Резистентность к антимикробным препаратам – общемировая проблема, прогрессивный рост которой сопровождается драматическими событиями в медицине и фармацевтике. Расширяющиеся бреши в «лекарственной защите» не оставляют никакой надежды на какое-либо рациональное решение проблемы, а временная эффективность мер, предпринимаемых социальными и медицинскими государственными институтами, не позволяет выработать единую стратегию в борьбе с антибиотикорезистентностью.
Антибиотики как панацея
Самый серьезный удар антибиотикорезистентность наносит по развивающимся странам. Неконтролируемое потребление и легкая доступность антибиотиков привели к чрезвычайно высокому уровню антибиотикорезистентности [World Health Organization, 2014.]. По данным опросов, проведенных ВОЗ в различных странах (2015), в Индии, например, 75% респондентов уверенны, что простуду и грипп можно вылечить антибиотиками, а 42% понятия не имели, что такое «курс лечения», полагая, что антибиотики можно принимать бесконечно долго. Из этого же опроса следовало, что 76% опрошенных принимали антибиотики в последние 6 месяцев, при этом в 90% случаев антибиотики назначались работниками системы здравоохранения.
Анализируя эти данные, возникает только одно рациональное объяснение происходящему: в Индии, например, как и в других странах Азии и Африки, среди медицинских специалистов закрепилось мнение, что плох тот доктор, который не назначил антибиотики. Даже небольшой всплеск спроса на медицинские услуги и появление платежеспособного населения в этих странах сопровождаются ростом потребления антибиотиков [N.K. Ganguly, c cоавт., 2011].
Микробная устойчивость как следствие некачественных антибиотиков
Несмотря на волну доступных антибиотиков, накрывших страны Азии и Африки, в той же Индии смертность от инфекционных заболеваний огромна: 416,75 на 100 000 населения [World Bank, 2015].
В гремучей смеси относительно слабой системы здравоохранения, отсутствии контроля за госпитальными инфекциями вкупе с дешевыми антибиотиками зародилась и укрепляется микробная устойчивость, проявившаяся в том числе некурабельными формами сепсиса у новорожденных и инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи [R. Laxminarayan, с соавт., 2015; J. Reuben с соавт., 2017].
Вспомним, что о бета-лактамазе New Delhi metallo-β-lactamase (NDM) впервые заговорили в 2008году;сегодня эта бета-лактамаза распространилась по всему миру. В Индии треть изолятов Escherichia coli устойчивы к аминогликозидам, а резистентными к цефалоспоринам III поколения оказались 83% всех выделенных штаммов. Среди «индийских» штаммов Klebsiella pneumoniae устойчивость к фторхинолонам и карбапенемам за несколько лет достигла 73% и 52%, соответственно [S. Datta, с соавт., 2012 и данные портала http://www.resistancemap.org].
В исследовании Н. Goossens с соавт. [H. Goossens , с соавт.,2005] была установлена строгая корреляция между ростом потребления антибиотиков и неотступным ростом антибиотикорезистетности. Однако еще в одной работе была доказана - пока только в теории, на примере математической модели - взаимосвязь между ростом антибиотикорезистентности и таким показателем, как «субтерапевтическое окно» - неадекватными (недостаточными) концентрациями антимикробным препаратов в биологических жидкостях, способствующими селекции устойчивых штаммов («окна для устойчивых мутантов») [L. Opatowski, с соавт., 2011]. По сути, такие «окна для устойчивых мутантов» формируются в результате применения препаратов с низким содержанием активных компонентов, либо с применением лекарственных форм, обладающих низкой биодоступностью, либо антибиотиков с измененной конфигурацией молекулы или большим количеством сторонних примесей. Именно такие препараты, само существование которых является следствием слабости регуляторных и надзорных органов стран, где они производятся, накрыли мутными волнами не только сраны Азии и Африки, но добрались до ряда Европейских государств и России.
Из этических соображений проведение сравнительных рандомизированных исследований сомнительных антибиотиков и «золотого стандарта» невозможно, однако лабораторные исследования косвенно подтверждают теорию [А.А. Никулин, Ю.П. Цюман, с соавт., 2010]. Именно в условиях, когда концентраций антибиотика, создаваемых введенной дозой препарата с низким содержанием активного компонента или субстанцией ненадлежащего качества, достаточно, чтобы подействовать на высокочувствительные штаммы, но недостаточно, чтобы оказать антимикробный эффект на штаммы с промежуточной чувствительностью, создаются преимущественные условия для селекции, быстрой мультипликации и диссеминации устойчивых мутантов.
«Субстандартные» антимикробные препараты обычно производятся вполне легально как на крупных, так и множестве мелких предприятий, например, в Индии, Китае и других странах Азии. Нельзя забывать также о «субстандартных» активных ингредиентах, экспортерами которых многие из этих стран являются. Три года назад эта проблема уже освещалась в мировых средствах массовой информации [www.forbes.com].
Вот наглядный пример: во Вьетнаме вполне легально был приобретен таблетированный ципрофлоксацин с заявленной дозировкой, указанной на упаковке, 500 мг. При анализе в данной лекарственной форме было обнаружено всего по 20 мг ципрофлоксацина в каждой таблетке (25 раз меньше заявленной) [I.N. Okeke, с соавт., 1999].
Много не означает хорошо
Здравоохранение азиатских стран действительно попало в зависимость от дешевых антибиотиков сомнительного качества. Неконтролируемое назначение антибиотиков направо и налево, которое стало возможным благодаря перенасыщению рынка дешевой «субстандартной» (содержащей несоответствующее количество активных ингредиентов), а нередко и просто некачественной и фальсифицированной продукцией, запустило цепь событий, представляющих глобальную угрозу всему человечеству. И в этих процессах главные роли поделили как «неконтролируемость» назначений, понятная европейцам, чье негативное влияние доказано в ходе многочисленных исследований, так и «субстандартность», «дешевизна» и, как следствие, широкая доступность препаратов этой группы.
Можно лишь констатировать факт, что, «перекрыв» канал доступа к антибиотикам через аптеки, события драмы про антибиотикорезистентность продолжают активно развиваться в стационарах, также попавших в зависимость от непонятного происхождения и качества препаратов. И далее по известному сценарию устойчивые штаммы из госпитальных превращаются во внебольничные.
В этой связи критически следует оценивать некоторые особенности, бросающиеся в глаза при анализе российского национального Государственного реестра лекарственных средств.
В качестве примера рассмотрим реестровые записи по двум антибиотикам, входящим в перечень ЖНВЛП – цефепиму и меропенему.
Поиск по МНН меропенем выдает нам «Найдено: 62 записи»
Поиск по МНН меропенем и локализации производителя «Индия» выдает «Найдено: 42 записи»
Простейший расчет показывает, что в Российской Федерации 68% всех меропенемов произведены в Индии.
Поиск по МНН цефепим выдает «Найдено:53 записи»
Поиск по МНН цефепим и локализации производителя «Индия» выдает «Найдено: 30 записей»
Простейший расчет показывает, что в Российской Федерации 57% всех цефепимов произведены в Индии.
Как же так? В Индии? Да, именно в Индии, где запредельный уровень микробной устойчивости, где антибиотики дешевы не вследствие производства их по особой исключительно рентабельной и инновационной технологии, а вследствие известной «субстандартности» и, как следствие, сомнительной безопасности и эффективности. Именно об этих препаратах пишут в средствах массой информации, призывая «India Must Fix Its Drug Quality Problem» («Индия должна решить проблему качества своих лекарств») [www.forbes.com].
Стоит задуматься.
Учитывать фармакодинамические/фармакокинетические параметры означает предупреждать микробную устойчивость
Ввиду преимущественно консервативных подходов, господствующих в отечественном здравоохранении, медицинские специалисты редко оценивают значимость и стремятся применить на практике фармакодинамические и фармакокинетические предпосылки к оптимизации лекарственной терапии. А зря: в условиях прогрессивного роста микробной устойчивости это намного более значимо, чем стремиться побороть упорно протекающую инфекцию увеличением дозы и/или продолжительности курса терапии. К сожалению, в фокусе имеющихся в распоряжении врачей руководств и клинических рекомендаций - лишь клинический исход, но очень мало информации о путях профилактики развития микробной устойчивости [M.H. Abdul-Aziz, с соавт., 2015].
Используемая литература:
1. Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW, Hope WW, Roberts JA. Applying pharmacokinetic/pharmacodynamic principles in critically ill patients: optimizing efficacy and reducing resistance development. Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53.
2. Asante KP, Boamah EA, Abdulai MA, Buabeng KO, Mahama E, Dzabeng F, Gavor E, Annan EA, Owusu-Agyei S, Gyansa-Lutterodt M; Ghana Antimicrobial Resistance Working Group. Knowledge of antibiotic resistance and antibiotic prescription practices among prescribers in the Brong Ahafo Region of Ghana; a cross-sectional study. BMC Health Serv Res. 2017 Jun 20;17(1):422.
3. Datta S, Wattal C, Goel N, Oberoi JK, Raveendran R, Prasad KJ. A ten year analysis of multi-drug resistant blood stream infections caused by Escherichia coli & Klebsiella pneumoniae in a tertiary care hospital. The Indian journal of medical research. 2012;135(6):907–12.
4. Domingues IL, Gama JA, Carvalho LM, Dionisio F.nSocial behaviour involving drug resistance: the role of initial density, initial frequency and population structure in shaping the effect of antibiotic resistance as a public good. Heredity (Edinb). 2017 Jun 21.
5. Ganguly NK, Arora NK, Chandy SJ, Fairoze MN, Gill JP, Gupta U, et al. Rationalizing antibiotic use to limit antibiotic resistance in India. The Indian journal of medical research. 2011;134:281–94.
6. Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, Elseviers M; ESAC Project Group. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet. 2005 Feb 12-18;365(9459):579-87.
7. India Must Fix Its Drug Quality Problem. Доступно: https://www.forbes.com/sites/theapothecary/2014/09/17/india-must-fix-its-drug-quality-problem/#3280068a70b3
8. Laxminarayan R, Matsoso P, Pant S, Brower C, Barter D, Klugman K, et al. Access to effective antimicrobials: a worldwide challenge. Lancet. 2015;387: 168–175.
9. Okeke IN, Lamikanra A, Edelman R. Socioeconomic and behavioral factors leading to acquired bacterial resistance to antibiotics in developing countries. Emerg Infect Dis. 1999; 5: 18–27.
10. Opatowski L, Guillemot D, Boëlle PY, Temime L. Contribution of mathematical modeling to the fight against bacterial antibiotic resistance. Curr Opin Infect Dis. 2011 Jun;24(3):279-87.
11. Reuben J, Donegan N, Wortmann G, DeBiasi R, Song X, Kumar P, McFadden M, Clagon S, Mirdamadi J, White D, Harris JE, Browne A, Hooker J, Yochelson M, Walker M, Little G, Jernigan G, Hansen K, Dockery B, Sinatro B, Blaylock M, Harmon K, Iyengar P, Wagner T, Nelson JA; HARP Study Team. Healthcare Antibiotic Resistance Prevalence - DC (HARP-DC): A Regional Prevalence Assessment of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae (CRE) in Healthcare Facilities in Washington, District of Columbia. Infect Control Hosp Epidemiol. 2017 Jun 15:1-9. doi: 10.1017/ice.2017.110. [Epub ahead of print]
12. Walach H. Complementary Medicine: A Serious Option as We Are Facing the Problem of Bacterial Antibiotic Resistance. Complement Med Res. 2017 Jun 19;24(3):132-134.
13. World Bank. World Development Indicators. http://data.worldbank.org/indicator. 2015
14. World Health Organization. Antimicrobial Resistance: Global Report on Surveillance, 2014 Доступно: http://apps.who.int/medicinedocs/en/m/abstract/Js21405en/
15. данные http://www.resistancemap.org.
16. Никулин А.А., Цюман Ю.П., Мартинович А.А., Эйдельштейн М.В., Козлов Р.С. К вопросу о взаимозаменяемости внутривенных форм оригинальных и генерических препаратов: нужны ли сравнительные исследования? Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2010; 12(1):31-40.